中國(guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)曹雪濤團(tuán)隊(duì)日前發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳修飾酶Tet2在抗感染炎癥免疫反應(yīng)及消退過(guò)程中起重要的控制作用，為研究如何促進(jìn)持續(xù)性炎癥及時(shí)消退、抑制炎癥反應(yīng)從而阻止自身免疫病等發(fā)生發(fā)展提出了新的分子機(jī)制與學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，并為免疫學(xué)與表觀遺傳學(xué)前沿交叉研究提出了新方向。相關(guān)研究在線發(fā)表于8月19日的《自然》雜志。
樹(shù)突狀細(xì)胞與巨噬細(xì)胞作為機(jī)體天然免疫細(xì)胞，能夠及時(shí)識(shí)別外界病原體入侵并激發(fā)炎癥免疫反應(yīng)以清除病原體。但是，如果炎癥免疫反應(yīng)過(guò)度，會(huì)造成機(jī)體自身?yè)p傷，如發(fā)生休克、關(guān)節(jié)炎等，如何及時(shí)終止炎癥免疫反應(yīng)是免疫學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的重要科學(xué)問(wèn)題。
曹雪濤與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士后張遷及第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生沈其驄等，通過(guò)炎癥刺激的樹(shù)突狀細(xì)胞動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)了Tet2在炎癥免疫活化中被顯著誘導(dǎo)出來(lái)，并在炎癥晚期反饋性地顯著抑制炎癥因子白細(xì)胞介素6的分泌，進(jìn)一步通過(guò)急性內(nèi)毒素休克與結(jié)腸炎小鼠模型，證明了Tet2在抑制炎癥持續(xù)發(fā)展中的重要作用。隨后通過(guò)質(zhì)譜等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Tet2可以結(jié)合一種抑制性表觀調(diào)控分子，選擇性地直接結(jié)合白細(xì)胞介素6基因啟動(dòng)子而抑制其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。
該研究首次揭示了Tet蛋白在天然免疫與炎癥中的調(diào)控作用，與以往天然免疫受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的廣泛調(diào)控模式不同，Tet2以基因特異性的方式抑制了炎性因子轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的消退。
另外，在目前廣泛認(rèn)為T(mén)et2促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的情況下，研究人員發(fā)現(xiàn)Tet2具有轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控作用，其功能雙重性有助于對(duì)Tet2表觀調(diào)控機(jī)制的深入研究，同時(shí)也能深入理解炎癥消退期炎性因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式、在染色體水平上精確調(diào)控以維持免疫反應(yīng)的平衡和穩(wěn)定，為下一步設(shè)計(jì)靶標(biāo)抗炎藥物提供了新思路。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
