2024年1月18日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表曹彬教授、王辰院士領(lǐng)銜的3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，在出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)口服先諾特韋/利托那韋可縮短輕中度Covid-19成人患者至癥狀消退時(shí)間，即可早恢復(fù)約1.5天。
這是NEJM發(fā)表的首個(gè)采用安慰劑對(duì)照的中國(guó)自主研發(fā)新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，也是首次在優(yōu)效性試驗(yàn)中證實(shí)抗病毒藥物對(duì)輕中度新冠患者有效。這在新冠疫情常態(tài)化、新毒株仍不斷出現(xiàn)的當(dāng)下意義重大。
《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》特邀上海華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授點(diǎn)評(píng)這項(xiàng)研究。張教授特別指出，該研究采用了創(chuàng)新性的研究終點(diǎn)，"讓我們看到中國(guó)研究者創(chuàng)造性解決國(guó)際公認(rèn)難題的成功案例"。從2020年迄今，中國(guó)共在NEJM發(fā)表新冠相關(guān)論著7篇（其中臨床試驗(yàn)4篇，包括曹彬、王辰團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的全球首個(gè)抗病毒藥物臨床試驗(yàn)），內(nèi)容涵蓋病毒學(xué)、流行病學(xué)、疫苗和抗病毒藥物。
該文并列通訊作者為中日友好醫(yī)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心曹彬教授，先聲藥業(yè)唐任宏博士，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心王辰院士；并列第一作者為曹彬、王業(yè)明（中日友好醫(yī)院）、盧洪洲（深圳市第三人民醫(yī)院）、黃朝林（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院武漢傳染病研究中心）、楊玉梅（先聲藥業(yè)）。
張文宏
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科；國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心
今天，一項(xiàng)中國(guó)自主研發(fā)的安慰劑對(duì)照小分子藥物先諾特韋登上了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。在新冠大流行結(jié)束、疫情已進(jìn)入新常態(tài)化流行階段后刊登的這份研究，揭示了在大流行期間上市的該藥物經(jīng)過(guò)的曲折臨床研究歷程，對(duì)后續(xù)新發(fā)傳染病再次暴發(fā)的應(yīng)急審批提供了很好的經(jīng)驗(yàn)。
呼吸道病毒感染導(dǎo)致的疾病譜較為廣，包含無(wú)癥狀感染、有癥狀感染（輕-中癥無(wú)需住院）、重癥（需要住院）和死亡。相應(yīng)疾病譜的人群因疾病嚴(yán)重程度差異巨大，如果能夠?qū)⑦@些臨床觀察維度納入一個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行觀察以評(píng)估抗病毒藥物獲益固然很好，但對(duì)于一個(gè)大流行過(guò)程中毒力逐漸變?nèi)醯亩局辏绾芜x擇首要臨床重點(diǎn)并客觀評(píng)估一個(gè)抗病毒藥物的療效則變得極為關(guān)鍵。
抗病毒藥物的研究目的可以大致分為降低病死率、促進(jìn)重癥好轉(zhuǎn)、減少重癥、縮短癥狀時(shí)間以及預(yù)防感染。在疫情不同階段，選擇的臨床終點(diǎn)往往有巨大差異。目前，尚無(wú)任何Covid-19抗病毒藥物在降低病死率和促進(jìn)重癥好轉(zhuǎn)方面獲得陽(yáng)性結(jié)果 。
就新冠病毒感染的抗病毒藥物而言，奈瑪特韋/利托那韋分別開(kāi)展了EPIC-HR（NCT04960202）[1]、EPIC-SR（NCT05011513）和EPIC-PEP（NCT05047601）臨床試驗(yàn)，分別對(duì)應(yīng)減少重癥、縮短癥狀時(shí)間以及預(yù)防感染三個(gè)目的。奈瑪特韋/利托那韋僅被EPIC-HR證實(shí)可以減少重癥，而在后兩個(gè)終點(diǎn)未獲得陽(yáng)性結(jié)果。
隨著新冠流行毒株轉(zhuǎn)變?yōu)閛micron以及疫苗接種率明顯增加，高危人群轉(zhuǎn)重發(fā)生率明顯降低，采取與EPIC-HR類似的以轉(zhuǎn)重作為研究終點(diǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)難以獲得陽(yáng)性結(jié)果。例如，NEJM曾經(jīng)發(fā)表VV116與奈瑪特韋/利托那韋的比較研究[2]，其結(jié)果表明在有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的輕中度Covid-19成人患者中，對(duì)于至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間，前者不劣于后者。但是VV116首個(gè)臨床試驗(yàn)曾采取轉(zhuǎn)重作為研究終點(diǎn)，隨著疫情的迅速演變，難于觀察到預(yù)期的事件發(fā)生數(shù)量。 這些研究提示，在疾病快速出現(xiàn)演變，特別是轉(zhuǎn)重率迅速降低的情況下，如何評(píng)估一個(gè)新藥的臨床療效，到底該以什么主要終點(diǎn)作為療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)成為重要的臨床研究難題。
奈瑪特韋/利托那韋的EPIC-SR試驗(yàn)采取新冠14個(gè)癥狀，以癥狀消失時(shí)間作為終點(diǎn)指標(biāo)，也得到了陰性結(jié)果。我們不妨做出三種假設(shè)：1. 療效標(biāo)準(zhǔn)是可靠的，那意味著奈瑪特韋在改善新冠臨床癥狀方面無(wú)效；2. 藥物有效，但療效標(biāo)準(zhǔn)是不可靠的；3. 療效標(biāo)準(zhǔn)不可靠，藥物在這個(gè)適應(yīng)證也是無(wú)效的。
隨著我國(guó)自主創(chuàng)新的Covid-19抗病毒藥物從實(shí)驗(yàn)室走到臨床試驗(yàn)階段，我們面臨一個(gè)重要問(wèn)題——缺乏臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。眾所周知，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)均正確，才有可能證明該藥物的療效。如何思考這些陰性結(jié)果，決定了我國(guó)自主創(chuàng)新藥物是否可以成功。
如果Covid-19癥狀消失時(shí)間這一指標(biāo)并非評(píng)判抗SARS-CoV-2病毒藥物的合適終點(diǎn)，就意味著我國(guó)自主創(chuàng)新藥物要證明療效就只剩下繼續(xù)評(píng)價(jià)減少轉(zhuǎn)重，而這條研發(fā)之路在大流行迅速完成全球性感染、群體免疫逐漸建成后，以輕轉(zhuǎn)重作為主要終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)臨床研究目標(biāo)的窗口已經(jīng)逐漸關(guān)閉。
2023年1月18日，曹彬等開(kāi)展的先諾特韋治療輕-中度新型冠狀病毒感染的2-3期臨床試驗(yàn)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表[3]。他們的研究展現(xiàn)了如何破局缺乏新冠抗病毒藥物臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)難題的智慧。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)于2021年8月8日在clinicaltrials.gov注冊(cè)（NCT05506176），是我國(guó)首個(gè)安慰劑對(duì)照的我國(guó)自主創(chuàng)新抗新冠病毒藥物的3期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)2-3期的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)病3天內(nèi)的輕至中度新冠患者按1:1的比例隨機(jī)分配到每天兩次口服先諾特韋/利托那韋（750 mg/100 mg）或安慰劑，療程5天。主要療效終點(diǎn)為至11項(xiàng)核心癥狀持續(xù)消退的時(shí)間，即癥狀恢復(fù)需持續(xù)2天沒(méi)有反彈。
從這篇文章中，我們可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)適用于輕中癥的“11核心癥狀”的全新終點(diǎn)指標(biāo)。研究者既沒(méi)有采用EPIC-SR臨床試驗(yàn)的14個(gè)新冠癥狀，也沒(méi)有采用轉(zhuǎn)重作為主要終點(diǎn)。
共有1208名患者入組，其中603名被分配到先諾特韋治療組，605名被分配到安慰劑治療組。研究結(jié)果顯示，在發(fā)病72小時(shí)內(nèi)接受藥物治療的mITT-1人群中，先諾特韋組的新冠癥狀持續(xù)消退時(shí)間明顯短于安慰劑組（180.1小時(shí)[95% CI，162.1~201.6] vs. 216.0小時(shí)[95% CI，203.4~228.1]；中位數(shù)差異，?35.8小時(shí)[95% CI，?60.1~?12.4]；P=0.006）。入組第5天時(shí)，先諾特韋組的病毒載量從基線降低的幅度大于安慰劑組（均值差異[±SE]，?1.51±0.14 log10拷貝/ml；95% CI，?1.79~?1.24）。不僅如此，該研究在各次要終點(diǎn)和亞組人群分析結(jié)果均提示先諾特韋可以縮短新冠感染者的癥狀持續(xù)時(shí)間。這些結(jié)果充分說(shuō)明先諾特韋在該適應(yīng)證中存在明顯獲益。
這項(xiàng)研究非常有價(jià)值之處是采取了一個(gè)全新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。從文章的附件中，我們可以看到作者用了相當(dāng)大篇幅向我們證明該療效終點(diǎn)的可靠性，包括11核心癥狀重復(fù)測(cè)量的一致性，以及其與14個(gè)癥狀的關(guān)聯(lián)性。脆弱人群，特別是有基礎(chǔ)疾病以及肥胖人群，在該研究中獲益更大。這從多角度證實(shí)了研究的可靠性，也表明先諾特韋從研究?jī)r(jià)值邁向了臨床價(jià)值。這項(xiàng)研究結(jié)果的發(fā)布，讓我們看到中國(guó)研究者創(chuàng)造性解決國(guó)際公認(rèn)難題的成功案例。隨著我國(guó)創(chuàng)新藥物的發(fā)展，我們今后必然會(huì)面臨更多類似的需要突破的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)難題。
口服先諾特韋治療輕度至中度COVID-19成人患者試驗(yàn)
Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19
Cao B, Wang YM, Lu HZ, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2301425
摘 要
背景
先諾特韋是口服3-糜蛋白酶樣蛋白酶抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)SARS-CoV-2有抗病毒活性，1B期試驗(yàn)也顯示潛在療效。
方法
在此項(xiàng)2~3期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，我們將出現(xiàn)癥狀后3天內(nèi)的輕度至中度COVID-19患者以1:1比例分成兩組，分別服用750 mg先諾特韋聯(lián)合100 mg利托那韋治療或安慰劑治療，每日兩次，服藥5天。主要療效終點(diǎn)是至癥狀持續(xù)消退的時(shí)間，即連續(xù)兩天未出現(xiàn)11項(xiàng)COVID-19相關(guān)癥狀。本試驗(yàn)還評(píng)估了安全性和病毒載量變化。
結(jié)果本試驗(yàn)在中國(guó)35個(gè)試驗(yàn)中心納入共計(jì)1208例患者，其中603人被分配到先諾特韋組，605人被分配到安慰劑組。在出現(xiàn)癥狀后72小時(shí)內(nèi)服用首劑試驗(yàn)藥物或安慰劑的改良意向性治療人群患者中，先諾特韋組的至COVID-19癥狀持續(xù)消退時(shí)間顯著短于安慰劑組（180.1小時(shí)[95%置信區(qū)間{CI}，162.1~201.6] vs. 216.0小時(shí)[95%CI，203.4~228.1]；中位差異，－35.8小時(shí)[95% CI，－60.1~－12.4]；Peto-Prentice檢驗(yàn)P=0.006）。第5天，先諾特韋組病毒載量相對(duì)于基線的降幅大于安慰劑組（平均差異[±SE]，－1.51±0.14 log10 copies/mL；95% CI，－1.79~－1.24）。治療期間，先諾特韋組的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組（29.0% vs. 21.6%）。大多數(shù)不良事件為輕度或中度。
結(jié)論
早期服用先諾特韋聯(lián)合利托那韋可縮短COVID-19成人患者至癥狀消退的時(shí)間，且無(wú)明顯安全問(wèn)題。（由江蘇先聲藥業(yè)資助；在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT05506176）。
參考文獻(xiàn)
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來(lái)源：公眾號(hào) NEJM醫(yī)學(xué)前言
