Nature∣秦川團隊應用hACE2轉基因小鼠闡明新型冠狀病毒的致病性
建立了國際首個新冠動物模型
2020年5月7日，中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川團隊聯合來自于中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所、中國醫學科學院病原生物學研究所、中國醫學科學院醫學生物學研究所的團隊，在Nature上正式發表了研究論文：“The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice”。
此次新冠科技攻關，動物模型是五大主攻方向之一。由于秦川團隊在非典以來歷次傳染病動物模型研制和應用中的積累，科技部安排該團隊主持動物模型攻關任務。研究團隊針對病毒的感染與體內復制、疾病臨床癥狀及影像學、病理學和免疫學反應，通過感染冠狀病毒受體人源化的轉基因小鼠，率先建立了新型冠狀病毒感染肺炎的轉基因小鼠模型，突破了疫苗、藥物從實驗室向臨床轉化的關鍵技術瓶頸。
圖1. SARS-CoV-2感染hACE2轉基因小鼠后，動物出現了體重下降，病毒主要在肺組織內復制，肺組織可檢測到高水平的病毒載量、病毒滴度與病毒顆粒，感染引發機體產生了特異的IgG
血管緊張素轉換酶2(ACE2)是SARS-CoV感染細胞的受體，病毒S蛋白的RBD區域通過與ACE2結合而進入細胞內，該團隊曾在非典期間用ACE2人源化的轉基因小鼠研制了SARS-CoV感染小鼠模型。SARS-CoV S蛋白和SARS-CoV-2 S蛋白具有大約76％的氨基酸序列一致性，生物學分析推測ACE2同為SARS-CoV-2的細胞受體，但尚缺乏確鑿的證據。該團隊選擇了ACE2人源化的轉基因小鼠，研究了SARS-CoV-2的致病性，感染SARS-CoV-2的hACE2轉基因小鼠出現體重減輕等癥狀，病毒主要在小鼠肺部復制。典型的組織病理學表現為間質性肺炎，肺泡間質有明顯的巨噬細胞和淋巴細胞浸潤，肺泡腔內有巨噬細胞聚集。病毒抗原可見于支氣管上皮細胞、巨噬細胞和肺泡上皮細胞。
圖2. COVID-19的hACE2轉基因小鼠模型：病理學表現為中度間質性肺炎，以巨噬細胞與淋巴細胞浸潤為主要特征
轉基因小鼠模型的建立，首次向世人呈現了成功模擬了SARS-CoV入侵并感染、體內復制、機體免疫、病理改變、癥狀發生和轉歸的全過程，體內證實了病毒入侵受體，促進了對新型冠狀病毒的病原學和病理學認知，并遵循科赫法則證實了肺炎的致病病原體。
圖3. 通過病毒S蛋白與ACE2的共定位分析，體內證實hACE2為SARS-CoV-2入侵的細胞受體
秦川團隊認真落實國務院關于新冠肺炎科研攻關的決策部署，基于該模型進行了病毒經呼吸道飛沫、密切接觸、氣溶膠、糞口等途徑的傳播能力研究，解答了公眾關心的問題，為疫情控制、消除公眾恐慌和恢復經濟秩序提供了科學依據；同時，承擔了國務院聯防聯控機制攻關組部署的5條技術路線疫苗的有效性評價任務，完成了20余種應急藥物的篩選，服務于疫情控制和臨床救治。在疫情攻關的特殊時期，作為實驗室里培育的特殊“病人”，轉基因小鼠模型做出了重要的歷史貢獻。
中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川教授、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所武桂珍研究員為文章的并列通訊作者。中國醫學科學院醫學實驗動物研究所鮑琳琳博士與鄧巍博士、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所黃保英博士、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所高虹研究員與劉江寧博士為論文的并列第一作者。
（醫學實驗動物研究所）
