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骨骼肌作為人體最大的代謝器官，對于人體的穩態維持、正常運動和代謝以及壽命長短都發揮著不可替代的作用。隨著老齡化的不斷加重，因衰老和代謝性疾病等導致的骨骼肌衰減引發的衰老綜合征發生率顯著提高，極大地降低了人們的生活質量。截至目前, 很多骨骼肌疾病的致病機理尚不清楚。

   骨骼肌成體干細胞在骨骼肌發育、再生和衰老中發揮十分重要的功能。骨骼肌成體干細胞（Pax7細胞）具有一定的異質性，但人們對其異質性的組成、建立和維持的分子機制及其在骨骼肌再生和衰老過程中的功能知之甚少。圍繞這些問題，朱大海和張勇教授團隊在2015年首次報道了Pax7^Lo亞群細胞建立的分子機制（Wu et al. Nature Communications, 2015）。然而，在發育和衰老過程中，組織代謝微環境對Pax7細胞異質性建立和維持的研究尚無報道。近年來生命科學研究對細胞代謝的功能有了新的認識，即機體代謝的功能不僅為細胞活動提供物質和能量，更重要的是細胞代謝具有信號轉導功能。骨骼肌組織由氧化和酵解兩種代謝類型的肌纖維組成，有趣的是 Pax7干細胞直接粘附在具有不同代謝特征的骨骼肌纖維上。因此，在解剖學上骨骼肌纖維為 Pax7細胞提供了直接微環境（immediate niche）。基于此，該研究團隊首次提出了“骨骼肌纖維代謝在調控Pax7細胞異質性建立和維持過程中組織代謝微環境”的概念假設。該研究利用scRNA-seq等技術和各種小鼠遺傳和衰老模型驗證了“組織代謝微環境”這一假設，其研究工作“Muscle-secreted granulocyte colony-stimulating factor   functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice”于2019年11月18日發表在 EMBO Journal 雜志上。

   MyoD是著名的決定細胞譜系的Master轉錄因子，以往的研究都聚焦在 MyoD在骨骼肌細胞命運決定中的功能和分子機制，而 MyoD在成熟的骨骼肌纖維中的功能未見報道。該團隊的研究工作首次發現了 MyoD在成熟的骨骼肌纖維中以糖酵解代謝依賴的方式調控 csf3基因表達的功能，為擴展人們對經典細胞譜系決定的 Master轉錄因子新功能的認識提供了新的視角。該研究發現了 Pax7^Hi細胞亞群在衰老過程中的重要作用，同時發現了作為一個代謝微環境因子受代謝和  MyoD調控的、由骨骼肌纖維分泌的 G-CSF以調控 Pax7^Hi和 Pax7^Mi細胞不對稱分裂的方式在建立和維持 Pax7^Hi亞群細胞過程中的功能和分子機制。

   該研究首次在整體動物水平上（in vivo）證明了成體干細胞“組織代謝微環境”的概念，在分子機制上發現了 MyoD作為 metabolic sensor的新功能，在生理功能上建立了鍛煉和維持處在衰老過程中的 Pax7^Hi和 Pax7^Mi亞群細胞的重要作用。研究結果為鍛煉身體增強骨骼肌干細胞功能提供了理論依據，同時也為探索應用不同亞群干細胞治療骨骼肌萎縮等相關疾病提供了新的思路。

   該論文第一作者為中國醫學科學院基礎醫學研究所李虎博士后，朱大海教授和張勇研究員為通訊作者。本研究工作受到國家重大科學研究計劃（973）項目（2015CB943103）、國家重點研發“干細胞與轉化研究”專項（2016YFA0100703）、國家自然科學基金重大研究計劃（91540206）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-017）等項目資助。

   MyoD介導的組織代謝微環境在衰老過程中調控成體干細胞異質性

   論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102154

(基礎醫學研究所)