目前，新冠病毒（SARS-CoV-2）在全球仍舊處于大流行階段，其感染人數和死亡人數仍持續攀升，目前尚無特效的抗病毒藥物用于COVID-19的治療。因此，研發高效的抗新冠病毒藥物迫在眉睫。為助力抗新型冠狀病毒藥物研發，病原生物學研究所崔勝課題組于2021年1月在Acta Pharmaceutica Sinica B上發表題為《Crystal structure of SARS-CoV-2 papain-like protease》的論文。該研究在國際上率先闡明了新型冠狀病毒重要藥靶-木瓜樣蛋白酶（Papain-like protease，以下簡稱PLpro）無配體及與抗新冠病毒高效抑制劑GRL0617的高分辨率三維結構。該研究為新冠藥物的快速研發奠定了堅實基礎。
本研究團隊首先解析了新型冠狀病毒PLpro無配體的晶體結構，晶體特殊的堆積方式和高溶劑含量以及適度的分辨率為基于片段的高通量抑制劑篩選提供了強有力的結構生物學平臺。隨后篩選和評價了一批FDA批準的針對SARS和MERS等 PLpro的臨床藥物對SARS-CoV-2 PLpro的適用性，諸如Disulfiram、 6-thioguanine（6-TG）、Famotidine、Ebselen 和 4′-O-methylbavachalcone等，發現對于SARS和MERS等 PLpro具有抑制活性的藥物并不適用于SARS-CoV-2 PLpro，而一種萘類的非共價抑制劑GRL0617顯示出了很強的抑制活性。通過解析GRL0617和SARS-CoV-2 PLpro 復合物的晶體結構顯示，GRL0617通過占據和封鎖PLpro底物結合口袋S3和S4，發揮了抑制活性，而結合位點與PLpro的活性中心無關。結合最近多篇針對SARS-CoV-2 PLpro的藥物篩選失敗的案例，該研究提示以萘類為基礎的非共價抑制劑開發可能是抗SARS-CoV-2 PLpro新藥研發的有效途徑。而GRL0617是迄今國際公認活性最好的PLpro抑制劑，具有良好的應用前景。
圖：GRL0617抑制SARS-CoV-2 PLpro活性及結構基礎
病原所崔勝研究員為本文的通訊作者，副研究員高小攀博士、秦博主管技師和博士生陳埔為本文的共同第一作者。該項工作得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2017-I2M-1-014和2016-I2M-1-013）、重大專項 (2018ZX10101001)等項目的資助。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520306985
文圖|病原生物學研究所
