2022年5月6日，中國醫學科學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室訾佳辰課題組和中山大學巫瑞波課題組在Nature Communications發表題為“Rationally engineering santalene synthase to readjust the component ratio of sandalwood oil”（“通過理性改造檀香烯合酶優化檀香揮發油的組分比例”）的研究論文，報道了檀香揮發油生物制備方法研究的重要進展。
中藥藥效物質以藥效分子群為主要形式。對于藥效分子群而言，其組分比例決定了其藥效。然而，天然產物的合成生物學研究主要針對單體化合物。因此，建立藥效分子群的合成生物學方法，必須既提高產量又調控組分比例，這是該類研究的難點和瓶頸。
檀香是資源嚴重稀缺的中藥材，其藥效物質是揮發油。該研究團隊首先通過多尺度模擬揭示了檀香烯合酶合成檀香烯類成分的反應路徑，同時闡明了催化雜泛性檀香烯合酶（SaSSy）和催化專一性檀香烯合酶（SanSyn）的催化機制，并鑒定了調控產物類型和比例的關鍵氨基酸。在此基礎上，通過理性設計，得到產物比例最優的突變酶SanSynF441V。然后，采用SanSynF441V構建產生檀香烯/檀香醇的細胞工廠。通過系統的代謝工程優化，產量達到704.2 mg/L，并且?-檀香醇、?-檀香醇和α-exo-香檸檬醇的含量分別為43.4%、22%和6.7%，與高品質印度檀香揮發油一致，達到國際標準（ISO 3518:2002）。
以上結果表明多尺度模擬是揭示酶催化機制的有效手段，基于機制解析挖掘關鍵殘基的功能可以助力酶催化特征的理性設計改造；而聯合酶工程和代謝工程的策略，為建立中藥藥效分子群、植物藥藥效成分等高價值天然成分群的異源生物合成體系開拓了具有普適性的研究思路。
圖 比較SaSSy、SanSyn和SanSynF441V的活性口袋
該研究工作得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程(2021-I2M-1-029)等項目資助。藥物研究所訾佳辰研究員和中山大學巫瑞波教授為該文的共同通訊作者，暨南大學博士生查文龍（現為藥物研究所博士后）和中山大學張帆博士為共同第一作者。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-30294-8
