2023年10月31日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所陳乃宏團隊在國際雜志Autophagy《自噬》）在線發(fā)表了題為“CKLF induces microglial activation via triggering defective mitophagy and mitochondrial dysfunction”（CKLF通過誘導線粒體自噬缺陷與功能障礙激活了小膠質細胞）的研究論文。
小膠質細胞是腦內駐留的免疫細胞，其功能狀態(tài)受多種細胞因子的調控。趨化素樣因子1（CKLF1）是我國科學家克隆發(fā)現(xiàn)的CC類趨化因子，是缺血性腦卒中的潛在治療靶點。該基因在健康成年鼠腦內無表達，僅可經缺血性損傷而誘導表達，升高的CKLF1可快速激活小膠質細胞，加重炎癥反應。但CKLF1是如何激活小膠質細胞的機制尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)CKLF1活性肽段C27可誘導小膠質細胞發(fā)生線粒體自噬，但與傳統(tǒng)的線粒體自噬功能不同，C27誘導的線粒體自噬不僅使線粒體膜電位降低，而且線粒體DNA拷貝數也顯著減少，表明C27誘導的線粒體自噬并不能維護線粒體功能。線粒體自噬包含兩個步驟，分別是線粒體自噬體的形成和線粒體自噬體被溶酶體的降解。該研究發(fā)現(xiàn)雖然C27促進了線粒體自噬體的形成，但卻阻礙了線粒體自噬體與溶酶體的融合，進而導致線粒體自噬體的蓄積。受損的線粒體釋放了過量的DNA，激活了cGAS-STING通路，從而導致小膠質細胞的激活。深入研究發(fā)現(xiàn)，C27可使細胞內的溶酶體酸化功能減弱，造成線粒體自噬體不能充分被降解。上述研究結果表明CKLF1誘導的線粒體自噬缺陷和功能障礙是卒中后小膠質細胞激活的重要機制，提升卒中后小膠質細胞的線粒體質控策略對缺血性腦卒中的治療具有重要的價值。
圖. CKLF誘導的線粒體自噬體與溶酶體融合障礙激活了小膠質細胞
本研究得到了中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程 (2021-I2M-1-020)，國家重點研發(fā)計劃 (2022YFC3500300)和國家自然科學基金(U2202214)等經費支持。王洪蘊和葉君銳為論文的共同第一作者，楚世峰副研究員、張釗副研究員和陳乃宏研究員為論文的共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.tandfonline.com/eprint/DBCQRYEIISQJPPJBN4TP/full?target=10.1080/15548627.2023.2276639
