2023年5月29日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周光飚研究團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（信號(hào)傳導(dǎo)和靶向療法）雜志在線發(fā)表題為“Nuclear AhR and membranous PD-L1 in predicting response of non-small cell lung cancer to PD-1 blockade”（核定位AhR和膜定位PD-L1在非小細(xì)胞肺癌PD-1抗體療效預(yù)測(cè)中的作用）的論文。研究首次發(fā)現(xiàn)定位于細(xì)胞核的芳烴受體（AhR）表達(dá)量可顯著提高細(xì)胞膜上程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達(dá)水平，從而對(duì)程序性死亡受體1（PD-1）抗體治療效果具有預(yù)測(cè)作用，為免疫療法預(yù)后預(yù)測(cè)提供簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的方法。
以PD-1、PD-L1抗體為代表的免疫治療藥物，是癌癥研究的重大成果，顯著改善了部分（20%-30%）病人的預(yù)后。在病人接受免疫治療時(shí)，利用免疫組化方法檢測(cè)病人癌組織中PD-L1的表達(dá)水平，是最常用的療效預(yù)測(cè)方法。但是，有相當(dāng)部分病人PD-L1表達(dá)量高但對(duì)治療反應(yīng)差，而部分病人PD-L1表達(dá)水平低但療效卻好。因此，更精準(zhǔn)的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)是腫瘤免疫療法的迫切需求。周光飚研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，AhR在煙霾致癌物苯并吡作用下，上調(diào)PD-L1的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞得以逃避免疫細(xì)胞的殺傷作用（https://doi.org/10.1038/s41467-019-08887-7）。
為明確AhR對(duì)免疫療法療效的預(yù)測(cè)作用，研究團(tuán)隊(duì)收集了訓(xùn)練集及兩個(gè)驗(yàn)證集共168例病人樣本，通過檢測(cè)AhR、PD-L1等蛋白的細(xì)胞定位及表達(dá)水平，結(jié)合患者臨床特點(diǎn)及生存信息進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)核定位AhR與膜定位PD-L1的聯(lián)合（AhRNPD-L1M）對(duì)患者生存獲益的指示效能最高，比單獨(dú)使用膜定位PD-L1（PD-L1M）提升了29.7%。進(jìn)一步在細(xì)胞、動(dòng)物水平研究及數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，AhR可與PD-L1的啟動(dòng)子直接結(jié)合，調(diào)控PD-L1表達(dá)水平；AhR高表達(dá)患者免疫微環(huán)境呈現(xiàn)活化狀態(tài)，T細(xì)胞浸潤(rùn)增多，因而可能從免疫治療中獲益。該研究為精準(zhǔn)預(yù)測(cè)免疫治療的療效與患者生存獲益提供了新思路與新見解。
圖. 利用多色熒光免疫組化對(duì)168例病人癌組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AhRNPD-L1M對(duì)接受免疫療法的非小細(xì)胞肺癌病人療效預(yù)測(cè)作用最準(zhǔn)確。
此項(xiàng)研究得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院人才引進(jìn)培養(yǎng)項(xiàng)目（2021-RC310-003，2020-RC310-002）、醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-1-I2M-012，2021-I2M-1-021，2022-I2M-2-001）、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81830093）、國(guó)家科技重大專項(xiàng)（022YFA1103900, 2020YFA0803300）等項(xiàng)目的支持，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周光飚教授、王燕教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授為通訊作者，寒偲翀、王桂珍、楊雅凝、方文峰、孫貝貝為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01416-5
