2023年12月20日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所暨中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在Nature Communications《自然通訊》在線發(fā)表題為“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”（核內(nèi)RPSA通過(guò)識(shí)別病毒核酸促進(jìn)天然炎癥反應(yīng)）的研究論文，尋找到細(xì)胞核內(nèi)重要的識(shí)別病毒核酸并調(diào)控炎癥反應(yīng)的分子，為我們探索宿主抗病毒作用及其方式提供了新的思路。
宿主細(xì)胞表達(dá)各種固有感受器來(lái)識(shí)別病毒核酸，從而觸發(fā)固有信號(hào)級(jí)聯(lián)。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞質(zhì)中的一些固有感受器識(shí)別病毒核酸后，通過(guò)聯(lián)合啟動(dòng)I型干擾素（IFN-I）和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)激活固有免疫應(yīng)答。一些核酸傳感器，如cGAS和RIG-I，也被發(fā)現(xiàn)易位到細(xì)胞核中，啟動(dòng)針對(duì)病毒感染的固有免疫反應(yīng)。在之前的研究中，研究人員報(bào)道了核不均一核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）作為一種核DNA感受器，在DNA病毒感染后誘導(dǎo)IFN-I的反應(yīng)。然而，病毒核酸是否以及如何在細(xì)胞核內(nèi)被識(shí)別，從而選擇性地誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)抗病毒固有應(yīng)答仍是很大程度上未知的。
本研究通過(guò)利用小RNA干擾文庫(kù)對(duì)與團(tuán)隊(duì)前期捕獲的HSV-1 DNA直接結(jié)合的細(xì)胞核蛋白進(jìn)行功能篩選，發(fā)現(xiàn)了可以在細(xì)胞核內(nèi)直接識(shí)別病毒核酸并促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的蛋白分子40S核糖體蛋白SA（RPSA）。Rpsa髓系特異性缺陷小鼠對(duì)在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制的病毒如單純皰疹病毒-1（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）的感染表現(xiàn)出較少的先天炎癥反應(yīng)。機(jī)制上，核定位的RPSA在感染后Tyr204位點(diǎn)磷酸化，然后招募ISWI復(fù)合體催化亞基SMARCA5來(lái)增加NF-κB對(duì)靶基因啟動(dòng)子的染色質(zhì)可及性，而不影響先天信號(hào)傳導(dǎo)（見(jiàn)圖1）。本課題發(fā)現(xiàn)了核糖體蛋白RPSA可以通過(guò)與染色質(zhì)重塑復(fù)合體SMARCA5相互作用，直接增加染色質(zhì)開(kāi)放水平，但不影響炎癥信號(hào)通路活化，而促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的新型天然免疫機(jī)制，并且驗(yàn)證了RPSA在小鼠體內(nèi)促進(jìn)病毒感染后炎性細(xì)胞因子表達(dá)但不影響干擾素表達(dá)，揭示了核糖體蛋白的全新天然免疫功能，提出了核糖體蛋白調(diào)控翻譯以外的新的抗病毒機(jī)制。
圖1.RPSA響應(yīng)核內(nèi)病毒感染促進(jìn)促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的模式圖。
總之，本研究揭示了細(xì)胞核內(nèi)核糖體蛋白的新功能，通過(guò)與染色質(zhì)重塑復(fù)合體相互作用而直接參與調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，為我們理解核糖體蛋白在病毒與宿主相互作用以及病毒感染觸發(fā)天然免疫過(guò)程中的功能提供了新的認(rèn)識(shí)；此外提出了由細(xì)胞核內(nèi)病毒DNA引發(fā)炎癥的新思路，為病原性核酸誘導(dǎo)的炎癥或炎癥相關(guān)自身免疫病的研究與防治提供了潛在新靶點(diǎn)和探索方向。
本研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目（82388201）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-017）等項(xiàng)目的支持。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士和南開(kāi)大學(xué)徐賀楠副教授為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士蔣龑為論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1
