2022年6月27日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）石莉紅研究員、周家喜研究員與解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究員、暨南大學蘭雨研究員合作在Nature Immunology期刊在線發表了題為“Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis”的研究論文。該研究對人體多個發育階段位點（卵黃囊、胎肝、早產及正常臍帶血和成人骨髓）的有核紅細胞進行了單細胞轉錄組測序分析，構建了人類有核紅細胞從胚胎到成年的細胞和分子全景圖，揭示了有核紅細胞的異質性和發育階段特異性，該研究鑒定并證實了一個有核紅細胞新功能群體─免疫調控紅細胞亞群。本研究開辟了紅細胞免疫調控生理及病理研究新領域，為紅細胞體外生產提供了堅實的理論基礎。該研究為Nature Immunology雜志7月份的候選封面故事（個體紅細胞猶如海洋中的魚群，其中大部分會逐漸成熟并發揮攜氧功能；而一小群紅細胞則會偏離主群而與免疫細胞產生互作，進而發揮免疫調控功能）。
紅細胞作為機體數量最多的血細胞，也是最早出現的血細胞之一，其所承載的攜氧功能對人體健康和生命維持至關重要，并伴隨機體造血發育的全過程。盡管長久以來紅細胞一直被認為是均質的攜氧細胞，近年來的一些研究提示紅細胞具有一定的免疫調控特征，此外，還有研究表明病理狀態下的紅細胞同樣發揮免疫調控功能，在疾病的進展中發揮重要作用，但紅細胞免疫調控是所有紅細胞兼而有之還是部分紅細胞所特有，即紅細胞是否具有功能異質性，仍是領域的前沿科學問題。該科學問題的解析依賴于我們對單個紅細胞分子特征的全面認知。但由于技術的局限，人早期胚胎發育紅細胞的研究止步于形態學描述，其分子特征、群體組成及功能異質性等知之甚少，嚴重制約了對紅細胞新功能的探索。
本研究團隊對不同發育階段的有核紅細胞進行無偏頗分析，發現其整體可以分為經典有核紅細胞亞群和具有免疫調控特征的有核紅細胞亞群。對經典有核紅細胞亞群的深入分析揭示了不同位點來源有核紅細胞在信號通路和轉錄調控等方面的差異，發現了卵黃囊有核紅細胞具備的離子轉運、高蛋白合成等獨特的性質。此外，為了更進一步指導體外再生，研究人員還將體內紅細胞與體外胚胎干細胞誘導分化而來的紅細胞進行了平行比較，發現由體外產生的紅細胞存在蛋白合成不足、代謝紊亂等缺陷，這可能是體外無法高效產生功能性紅細胞的原因之一。
隨后，研究人員將重點聚焦在上述發現的免疫調控紅細胞亞群，時序分析發現該亞群具有與經典紅細胞不同的分化路徑。通過計算，研究人員篩選到免疫調控紅細胞亞群中特異性高表達的表面標志CD63，并在人胎肝組織原位檢測到CD63表達的有核紅細胞。為了進一步探究該細胞亞群的功能，研究人員從人胎肝、臍帶血及成年骨髓多個位點分選出表達CD63的有核紅細胞亞群，并將其與不同的免疫細胞群體共孵育，發現其顯著促進了免疫細胞中炎癥因子的分泌，證明了該亞群的具有免疫調控功能。細胞間互作（受配體對）分析還發現，與經典有核紅細胞相比，免疫調控紅細胞與各種免疫細胞之間存在更廣泛、更強的潛在相互作用。機制分析發現，免疫調控紅細胞還兼容了紅細胞與免疫細胞兩套轉錄調控。總之，這些結果證明了免疫調控紅細胞亞群的調控功能，并提供了免疫調控紅細胞調控免疫細胞的分子基礎。
綜上所述，該研究對人體發育過程中多個器官有核紅細胞的分子表征和異質性進行了系統分析，揭示了人早期胚胎紅細胞獨特的分子特征，為紅細胞領域提供了非常有價值的數據資源，為體外批量產生功能性紅細胞奠定了理論基礎；同時，本研究還成功鑒定和驗證了免疫紅細胞亞群的存在，開拓了有核紅細胞的新功能研究領域。免疫調控紅細胞作為免疫調控網絡中的新成員，有望重塑機體穩態及疾病狀態下的免疫調控網絡，將為深刻認知多種重大疾病的發生、發展及治療中的免疫調控提供全新的視角。
該項目獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-040、2021-I2M-1-073）、國家重點研發計劃（2021YFA1100100、2020YFA0112402、2021YFA1100703）、國家自然科學基金（81870099、31930054、81890990、31871173、81870089、82125003）以及細胞生態海河實驗室創新基金（HH22KYZX0017、HH22KYZX0031）等基金的支持。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）石莉紅研究員、周家喜研究員與解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究員、暨南大學蘭雨研究員為本研究共同通訊作者。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）博士生徐長祿、副研究員王洪濤、博士生張英楠、碩士生吳靜，西部戰區總醫院賀健博士，天津市中心婦產科醫院趙璐主任為本研究共同第一作者。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）程濤教授、馮曉明研究員和四川大學胡洪波教授、天津市中心婦產科醫院楊華主任為本研究提供了重要幫助和支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01245-8
