2022年2月9日，中國醫學科學院病原生物學研究所楊威課題組、王健偉課題組聯合清華大學醫學院丁強課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發表了題為“An ultrapotent RBD-targeted biparatopic nanobody neutralizes broad SARS-CoV-2 variants”的文章，從構建的第二代納米抗體庫中分離獲得多個具有交叉保護活性的納米中和抗體，對已發現的多種值得關注的新冠病毒變異株（VOC）有很好的抑制作用。
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）大流行已持續兩年多，截至2022年2月全球已有近六百萬人因感染SARS-CoV-2死亡。近期席卷全球的奧密克戎（Omicron）變異株史無前例地在其Spike刺突蛋白上出現32個突變，其中在受體結合區（RBD）就有高達15個突變位點，進而產生免疫后突破感染，并導致絕大多數已上市中和抗體藥物失效。為提高疫情應對能力，亟需研發能夠針對多種突變株的具有廣譜保護作用的新一代中和抗體藥物。
本研究團隊利用新搭建的第二代高容量全合成納米抗庫平臺，經過優化的篩選流程并結合創新性的設計策略，篩選獲得對多種SARS-CoV-2突變株具有廣譜中和活性的納米抗體Nb1-Nb2。分別利用假病毒顆粒和反式互補病毒工具發現，Nb1-Nb2具有廣譜中和多種SARS-CoV-2變體的能力，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda、Kappa、Mu和Omicron。為了確定Nb1-Nb2對可能出現的新的突變病毒株的中和能力，通過深度突變掃描實驗鑒定了RBD上潛在的抗體結合表位，并證明雙表位Nb1-Nb2對60多個被測RBD氨基酸取代具有很強的逃避抗性。
研究者通過融合人IgG1的Fc片段構建成全新形式的人重鏈抗體（Nb1-Nb2-Fc），從而全面提高了抗體的中和活性、產率、蛋白穩定性并延長了其潛在的半衰期。針對新的Omicron變種，Nb1-Nb2-Fc保持了牢固的親和力(KD<1.0E-12 M)和強大的中和活性(Omicron活病毒，IC50=1.46 nM)。
上述研究結果表明，通過篩選獲得的識別雙表位的納米中和抗體對變異毒株具有廣譜性，能有效抵御能通過突變出現的新冠變異毒株；且由于該抗體為納米抗體，具有生產成本低等優勢，未來通過便捷的霧化吸入給藥等方式，對早發現的和輕微癥狀的感染者給與干預治療，降低住院率，甚至用于高危場景的預防均具有十分重要的意義，具備較高的開發應用價值。
該工作得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-038）和國家自然科學基金（81871667、82002153）等項目的支持。楊威研究員、王健偉研究員和丁強助理教授為論文共同通訊作者，遲曉靜副研究員、研究生張心慧、潘勝男、于晏瓔和史玉金為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00912-4
