2022年8月17日，中國醫學科學院基礎醫學研究所許海燕課題組和國家納米科學中心王琛課題組共同在美國化學會旗下材料與化學綜合期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》（應用材料與界面）發表了題為“CD123 Antagonistic Peptides Assembled with Nanomicelles Act as Monotherapeutics to Combat Refractory Acute Myeloid Leukemia”（負載CD123拮抗多肽的納米膠束作為單一藥物用于難治性急性髓細胞白血病的治療）的論文，報道了具有自主知識產權的CD123拮抗多肽及其納米膠束對難治性急性髓細胞白血病的治療作用與機制。
急性髓細胞白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）的治療一直面臨著嚴峻挑戰。由于涉及千余種基因異常和突變，現有基因靶向藥物存在靶標有限和覆蓋患者比例較低的問題。不同遺傳學特征的AML細胞表面會表達某些共同的蛋白分子，特別是在受到化療藥的攻擊后，其表達水平會進一步上調，使細胞對化療藥的敏感度降低。因此，針對細胞表達的共性蛋白靶標來設計和開發新藥是一個重要的策略。
人類白介素-3受體的α-亞基(IL-3Rα)也稱為CD123，在多種類型的AML細胞和白血病干細胞上高表達，可增強白血病細胞對多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促進細胞的存活與增殖，并且與AML患者的預后不良密切相關；抑制CD123與IL-3的相互作用，對于白血病的治療具有重要意義。目前臨床上尚無針對此靶點的藥物，盡管國際上有若干CD123抗體-藥物偶聯物進入臨床試驗階段，但由于毒副作用等原因尚未獲批準進入臨床應用。
中國醫學科學院基礎醫學研究所許海燕課題組與國家納米科學中心王琛課題組合作，根據CD123的氨基酸序列特征，運用多肽聚集趨勢和氨基酸之間相互作用的結合能分析方法，設計并合成了具有自主知識產權的拮抗多肽（命名為PO-6），并在此基礎上，利用納米載體修飾技術，將PO-6與兩親性高分子組裝，篩選出了最優比例的負載多肽的納米膠束（命名為mPO-6）（圖1）。納米膠束劑型可將8個PO-6分子組裝到一個納米膠束上，顯著提高多肽在生理環境中的溶解穩定性，并提高了多肽與靶細胞的結合能力和拮抗功能，在負載多肽藥物方面具有突出優勢。mPO-6在基因和蛋白水平上均表現出對CD123/IL-3生物軸的干擾作用，能夠與高表達CD123的AML細胞高度結合并有效抑制細胞活性（圖2）。
圖1. （A）CD123拮抗多肽納米膠束劑型mPO-6的制備過程示意圖。（B）透射電子顯微鏡觀察空膠束和mPO-6（納米載體與多肽PO-6的質量比為5:1）的形貌特征。
圖2. mPO-6對高表達CD123的AML細胞的增殖/存活和凋亡的作用示意圖。
在與中國醫學科學院血液病醫院王建祥教授團隊合作建立的難治性AML小鼠模型上，mPO-6作為單一藥物顯著減少了白血病細胞在小鼠外周血和骨髓中的浸潤，有效延長了AML小鼠的中位生存期，展現出該多肽的納米膠束劑型在難治性AML治療方面的優勢，有望為難治性AML的精準治療提供一種新的候選藥物，具有重要的科學意義和臨床轉化價值。
本研究工作得到國家重點研發計劃（2017YFA0205504）、國家自然科學基金（81870133、51861135103、21721002）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-026）、中國科學院前沿科學重點研究計劃（QYZDJ-SSW-SLH048）等項目的資助。基礎醫學研究所許海燕研究員和國家納米科學中心王琛研究員為論文共同通訊作者，許仕琳博士后為論文的第一作者。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.2c11538
