2022年3月16日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology發(fā)表題為“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway”的論文，揭開(kāi)了胰腺癌躲避自我消化的謎團(tuán)。
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最主要的胰腺癌類型，其發(fā)生被認(rèn)為由炎癥所造成。然而，胰腺癌發(fā)生初期的炎癥成因并不清楚。胰腺細(xì)小腺管堵塞促使胰酶從腺管溢出，消化周圍自身組織，進(jìn)而引發(fā)炎癥，臨床急性胰腺炎即是明證，但這引出有關(guān)胰腺癌發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題：極早期的胰腺癌細(xì)胞堵塞胰液腺管后，為什么沒(méi)有被胰酶所消化？
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，作為一類自殺蛋白的gasdermin E（GSDME）分子，通常不在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而PDAC細(xì)胞卻高表達(dá)GSDME。更為意外的是，GSDME敲除的胰腺癌細(xì)胞能夠在小鼠皮下生長(zhǎng)腫瘤，但在胰臟原位卻不長(zhǎng)腫瘤。與皮下腫瘤生長(zhǎng)不同，胰臟中快速增殖的腫瘤細(xì)胞堵塞或破壞了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶會(huì)消化周圍包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞。在這種充滿胰酶的環(huán)境中，只有能夠抵御胰酶消化的腫瘤細(xì)胞才能存活生長(zhǎng)，本研究發(fā)現(xiàn)，正是GSDME幫助胰腺癌抵御了胰酶的消化。進(jìn)一步研究揭示，GSDME并不直接發(fā)揮對(duì)胰腺癌細(xì)胞的保護(hù)，而是通過(guò)協(xié)助一種被稱為Y-box binding protein-1（YBX1）的蛋白分子進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞大量生成黏蛋白，覆蓋在細(xì)胞表面，其粘性極強(qiáng)，能夠粘住胰酶，從而避免胰酶對(duì)癌細(xì)胞的消化。
本研究結(jié)果揭示，GSDME是免疫打孔蛋白，能夠介導(dǎo)細(xì)胞死亡，胰腺癌細(xì)胞卻利用它為自身服務(wù)，模糊了免疫和非免疫界限；高度纖維化是胰腺癌的典型特征，癌結(jié)節(jié)阻塞胰腺管腔，胰酶對(duì)自身組織消化所引發(fā)慢性炎癥，可能是纖維化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素；激活GSDME的打孔活性或阻斷胰酶抵抗的通路是胰腺癌潛在的治療策略。
本研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（81788101）、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2019YFA0801703）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（2021-I2M-1-021和2021-I2M-1-002）的支持。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授為本文的通訊作者，助理研究員呂家迪、副研究員劉玉英和博士研究生莫斯棋為本文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4
