結腸癌發病率在全球居高不下，近年來在我國也呈上升趨勢。由于其發病機制復雜且發病過程不清，目前臨床上針對結腸癌術后患者的治療仍主要采用以5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑（FOLFOX）或卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）等細胞毒類藥物為主的化學療法。該類藥物毒副作用強、靶向性差，且容易產生耐藥。這些缺陷往往在沒有起到良好療效的同時反而增加患者痛苦。這些現象敦促科研人員進一步探索結腸癌的發病機制、尋找潛在的治療靶點和藥物。國際胃腸道疾病權威期刊《胃腸病學》（Gastroenterology）于2018年10月24日在線發表了藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室胡卓偉研究員團隊的研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通過與Wnt信號通路效應分子-catenin及TCF4形成異源三聚體，增強Wnt/-catenin信號通路活性，從而增強和維持了結腸癌干細胞特性，促進結腸癌發生、發展及對化療藥物的耐受。這一發現為結腸癌的治療提供了新的治療概念及藥物靶點。胡卓偉研究員為該論文的通訊作者，花芳研究員及博士研究生尚爽為共同第一作者，共同參與研究的還有藥物所碩士研究生楊雨薇等，腫瘤醫院張海增教授及其博士生徐田磊在臨床樣本方面給予大力支持。
近年來，胡卓偉研究團隊圍繞假性激酶蛋白TRIB3在腫瘤發生、發展中的作用和機制開展了多項研究。該團隊的研究工作發現TRIB3通過形成TRIB3–PML-RARa、TRIB3–SMAD3及TRIB3–P62等不同蛋白-蛋白相互作用復合物，促進白血病、肝癌、黑色素瘤等多種實體瘤的發生、發展。該團隊新近發表在《胃腸病學》的研究工作發現TRIB3與結腸癌關鍵促癌信號Wnt/-catenin呈正相關關系。利用近年來新興的結腸癌類器官和腫瘤球3D培養體外模型；以及腫瘤干細胞頻率測算、ApcMin轉基因小鼠自發結腸癌、致癌致炎劑誘導的結腸癌等體內模型，該團隊的工作進一步證實TRIB3通過與-catenin/TCF4形成異源三聚體發揮促進結腸癌發生、發展的作用。在闡明TRIB3促結腸癌分子機制的基礎上，該團隊研究人員針對-catenin/TRIB3的蛋白相互作用設計并篩選獲得可靶向結合-catenin的先導化合物。該先導物解除TRIB3與-catenin之間的相互作用，進而抑制-catenin/TCF4轉錄復合物形成、降低其轉錄活性，并降低TRIB3的表達水平。充分的實驗證據顯示，該多肽不但可顯著抑制結腸癌患者來源的腫瘤類器官生長，降低多種結腸癌細胞系的增殖及遷移能力；在多種體內結腸癌模型中也顯示出良好的抑癌作用。令人驚喜的是，該多肽與化療藥物5-氟尿嘧啶聯用后，可顯著增強結腸癌耐藥株對化療藥物的反應性。
圖注：TRIB3與-catenin、TCF4形成異源三聚體，上調Wnt/-catenin信號通路活性； -catenin正調控TRIB3表達。該正反饋調節環路共同增強結腸癌干細胞特性促進結腸癌發生。
這項研究從全新角度闡釋了結腸癌發病的分子機制，不但鑒定和發現了TRIB3與-catenin— TCF4相互作用這一結腸癌治療的潛在新靶點，更研發出了靶向該相互作用的治療性多肽，展現了分子機制研究向臨床應用轉化的潛力。此項研究成果主要由胡卓偉教授研究團隊完成，并獲得了多項國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程(2016-I2M-1-007; 2016-I2M-3-008 ;2016-I2M-1-011)的資助。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是藥物研發的新興和熱點領域，并已顯示出巨大的應用前景和潛在經濟價值，這一發現為克服結腸癌患者耐藥問題提供了新的思路與策略。
論文鏈接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.031
（藥物研究所）
