2020年10月14日，中國醫學科學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室、中國醫學科學院酶與天然藥物生物催化重點實驗室戴均貴團隊與新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室葉菲團隊合作在Nature Communications在線發表了題為“Exploring and applying the substrate promiscuity of a C-glycosyltransferase in the chemo-enzymatic synthesis of bioactive C-glycosides”的論文，報道了一來源于中藥蘆薈的新穎C-糖基轉移酶可罕見地對不含?；姆枷惴宇惢衔镞M行高效C-糖基化，結合化學法合成了具有良好SGLT2抑制活性和選擇性的新穎C-糖苷，該研究對糖尿病創新藥物的發現及綠色合成具有重要意義。
C-糖基是多種臨床藥物及活性天然產物的必需藥效基團。C-糖苷在自然界中分布局限、結構多樣性不足，同時化學法C-糖基化面臨選擇性差、基團保護與脫保護等挑戰，路線長、成本高，而酶法可克服上述不足。戴均貴研究團隊應用轉錄組學等技術從蘆薈中發掘到一個新穎C-糖基轉移酶（AbCGT），該酶能高效催化多種不含?；姆枷丬赵M行C-糖基化。研究者利用化學法一步合成多種苷元，再利用酶法高效選擇性引入C-糖基，實現了多種新穎C-糖苷的酶-化學法合成。葉菲團隊針對C-糖苷對分子靶點SGLT2的生物活性及其作用特征進行了研究，發現了16個具較強SGLT2抑制活性的新穎C-糖苷，并探討了構效關系。通過進一步SGLT2選擇性評價和3種動物模型的血糖水平控制效果評價，發現了一個具有藥物開發潛力的新穎C-糖苷。在此基礎上，研究者構建了全細胞催化合成體系，活性C-糖苷理論產量可達3.95 g/L，實現了其綠色、經濟合成。該研究不僅為C-糖基轉移酶的實際應用提供了方向，亦為糖尿病創新藥物發現提供了先導化合物。
抗糖尿病活性C-糖苷的酶-化學法合成
藥物研究所戴均貴研究員、葉菲研究員、解可波副研究員為該文的共同通訊作者，解可波與張曉琳博士為論文的共同第一作者。該項目得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（CIFMS-2016-I2M-3-012）、國家自然科學基金、重大新藥創制與合成生物學學科建設專項等項目資助。
論文鏈接：https://www-nature-com-443.webvpn.cams.cn/articles/s41467-020-18990-9
文字|藥物所
