2022年5月18日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室庾石山課題組、張崇敬課題組和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王恒課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“A heme-activatable probe and its application in the high-throughput screening of Plasmodium falciparum ring-stage inhibitors”的論文，研發(fā)出第一個(gè)可在惡性瘧原蟲(chóng)中檢測(cè)亞鐵血紅素的點(diǎn)亮型小分子熒光探針，利用該探針發(fā)現(xiàn)青蒿素耐藥惡性瘧原蟲(chóng)的新特點(diǎn)，成功構(gòu)建了靶向環(huán)形期瘧原蟲(chóng)的抑制劑篩選方法。
瘧疾是世界上最嚴(yán)重的傳染病之一，每年的感染人數(shù)超過(guò)2億，死于瘧疾的人數(shù)超過(guò)40萬(wàn)，其中絕大多數(shù)是由致病性最強(qiáng)的惡性瘧原蟲(chóng)造成的。瘧疾的治療高度依賴以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法。然而，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素衍生物的耐藥性在亞洲、非洲和南美等國(guó)家蔓延，這是一個(gè)令世人擔(dān)憂的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，揭示惡性瘧原蟲(chóng)的耐藥機(jī)制和探索克服耐藥的新策略迫在眉睫。
作為寄生蟲(chóng)的惡性瘧原蟲(chóng)入侵人體紅細(xì)胞后水解大量的血紅蛋白以釋放自身生長(zhǎng)所需的氨基酸，這一過(guò)程也釋放出大量游離的亞鐵血紅素，后者可激活青蒿素而引發(fā)其自由基介導(dǎo)的強(qiáng)效抗瘧作用。因此，亞鐵血紅素可否成為一個(gè)可量化的指標(biāo)來(lái)研究惡性瘧的耐藥機(jī)制？以此問(wèn)題為出發(fā)點(diǎn)，本研究團(tuán)隊(duì)基于第一個(gè)結(jié)構(gòu)明確的含內(nèi)過(guò)氧橋鍵抗瘧天然產(chǎn)物鷹爪甲素與亞鐵血紅素的獨(dú)特作用機(jī)制，即鷹爪甲素被亞鐵血紅素激活使其分解為兩部分的特征，設(shè)計(jì)合成了基于鷹爪甲素的亞鐵血紅素激活點(diǎn)亮型小分子熒光探針（X-2b）。該探針可非侵入性地檢測(cè)惡性瘧原蟲(chóng)中的亞鐵血紅素水平，發(fā)現(xiàn)耐青蒿素的惡性瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)周期中亞鐵血紅素的低水平期（環(huán)形期）發(fā)生了明顯的延長(zhǎng)（延長(zhǎng)了約10小時(shí)）；同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)X-2b探針建立了一種靶向環(huán)形期瘧原蟲(chóng)抑制劑的篩選方法，成功發(fā)現(xiàn)了多個(gè)對(duì)環(huán)形期瘧原蟲(chóng)有抑制作用的活性天然產(chǎn)物，其中活性最為顯著的是扁塑藤素，其增加了耐藥惡性瘧對(duì)青蒿素的敏感性。研究結(jié)果表明基于鷹爪甲素的探針揭示了一個(gè)可量化的青蒿素耐藥惡性瘧的表型特征，并可快速篩選靶向環(huán)形期的抑制劑，為青蒿素耐藥的防控和克服帶來(lái)了新途徑。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（21732008）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-010,2017-I2M-4-005,2016-I2M-1-019）等項(xiàng)目的支持。藥物研究所庾石山研究員、張崇敬研究員和王恒研究員為論文共同通訊作者，劉盛博士后、魏春燕博士、劉天碩士和馬雙剛研究員為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00961-9
