2021年1月19日，中國醫學科學院基礎醫學研究所杜文靜團隊在Nature metabolism發表了“NADPH levels affect cellular epigenetic state by inhibitingHDAC3–Ncor complex”的論文。研究報道了NADPH可以作為信號分子參與表觀遺傳狀態的調控，也揭示了HDAC3作為細胞內NADPH的感受器，通過感知細胞內NADPH的水平，調控組蛋白乙酰化和基因表達。
通常情況下，細胞內有三個主要的NADPH生成途徑：磷酸戊糖途徑、葉酸代謝途徑和蘋果酸酶代謝途徑。長期以來的研究表明，NADPH作為細胞內關鍵的抗氧化分子，參與生物體內還原性生物合成以及氧化還原反應。但是細胞如何感知NADPH水平的變化以及NADPH本身的生理功能一直沒有得到關注。該研究報道了NADPH在調節表觀遺傳狀態和轉錄中的一種不依賴于其代謝角色的新功能。
研究人員通過敲低產生NADPH的關鍵代謝酶（ME1、ME2、G6PD或MTHFD2）來減少細胞內的NADPH水平，發現整體組蛋白乙酰化和轉錄水平被抑制；反之，過量表達這些代謝酶或添加NADPH可以顯著增加組蛋白的乙酰化水平。為了弄清楚NADPH是如何影響組蛋白乙酰化，研究人員進行了體內及體外的分子機制研究。研究發現，NADPH可以抑制組蛋白去乙酰化酶HDAC3的活性，從而增加組蛋白乙酰化水平。令人意外的是，NADPH通過與Ins(1,4,5,6)P4競爭結合HDAC3，抑制HDAC3-Ncor復合物的形成，從而抑制了HDAC3的活性。因此，本研究揭示了NADPH可以作為信號分子參與表觀遺傳狀態的調控，也揭示了HDAC3作為細胞內NADPH的感受器，通過感知細胞內NADPH的水平，調控組蛋白乙酰化和基因表達。本研究為深入理解NADPH的生理功能提供了研究方向。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-4-002）等項目的資助。基礎醫學研究所杜文靜教授和合作者清華大學薛毅研究員為論文共同通訊作者，杜文靜課題組的李薇碩士、2017級直博生寇俊婕和前清華大學博士后秦君英為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-020-00330-2
文圖|基礎醫學研究所
