2024年2月15日中國醫學科學院基礎醫學研究所曹雪濤教授團隊在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)《美國科學院院報》在線發表題為“Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmunediseases via phospholipid remodeling”（表觀修飾酶Setd2靶向磷脂重塑抑制自身免疫炎癥）的研究論文。研究報道了表觀修飾酶Setd2通過磷脂重塑調控T細胞分化平衡，為T細胞依賴的自身免疫疾病中表觀遺傳修飾和磷脂代謝重編程之間的交叉調控提供了新的見解。
T細胞功能異常是自身免疫發病的關鍵介質，目前自身免疫性疾病的發病機制仍不明確，導致臨床治療中缺乏有效的治療手段。研究表明表觀遺傳修飾在免疫和炎癥過程中起著關鍵作用，染色質結構和功能的改變可調控T細胞分化。代謝重編程作為決定T細胞功能和命運的關鍵因素，與腫瘤和自身免疫疾病的發病機制密切相關。因此，協調代謝重編程和表觀遺傳重塑是調節T細胞功能和分化的關鍵。然而，表觀遺傳修飾如何通過代謝重編程調控Th17/Treg細胞平衡仍不清楚。
本研究發現組蛋白H3K36三甲基轉移酶Setd2在自身免疫性疾病中低表達，且Setd2通過磷脂重塑過程抑制Th17細胞極化并促進Treg細胞極化。機制方面，Setd2可直接催化磷脂重塑酶Lpcat4基因啟動子區發生H3K36me3修飾，上調Lpcat4的轉錄表達。Lpcat4催化合成的磷脂酰膽堿PC（16:0,18:2）可限制內質網應激和氧化應激反應，這些變化進一步降低了HIF-1α的轉錄活性，從而抑制Th17并增強Treg的分化能力。在小鼠自身免疫性腦脊髓炎模型中，Setd2敲除小鼠導致Th17/Treg細胞分化失衡，進而加重小鼠神經炎癥和脫髓鞘反應，并且體外處理磷脂酰膽堿PC（16:0,18:2）可降低T細胞失衡引起的自身免疫炎癥。
總之，我們的研究揭示了磷脂酰膽堿PC（16:0，18:2）先前未確定的作用，并為表觀遺傳修飾調控的磷脂代謝參與T細胞介導的自身免疫疾病提供了新的見解，增加了表觀遺傳修飾與磷脂重塑過程交叉調控的認識，并可將Setd2確定為自身免疫性疾病的潛在生物標志物和治療靶點。
該研究工作得到國家自然科學基金基礎科學中心項目（82388201）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持。基礎醫學研究所曹雪濤教授和海軍軍醫大學劉娟教授為論文共同通訊作者，基礎醫學研究所博士后陳亞麗為論文的第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2314561121
