北京時間2022年9月20日，中國醫學科學院基礎醫學研究所張宏冰團隊在PNAS《美國國家科學院院刊》發表了題為“Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer”（致癌的β-catenin刺激的AKT2-CAD介導的嘧啶合成可作為肝癌的治療靶點）的論文,報道了致癌的連環蛋白β1(β-catenin)激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶2(AKT2)-氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸轉氨酰化酶、二氫乳糖酶(CAD)介導的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱點。
肝癌為我國第四常見惡性腫瘤，占世界一半以上的病例數。肝癌具有發生隱匿、惡性程度高、發展迅速、預后差等特點。由于對肝癌的病理機制不甚明確，缺乏有效的靶向治療，在我國是僅次于肺癌的第二大腫瘤致死病因，嚴重危及人民生命，亟需發現治療靶點，開發新藥物，從而進行個體化治療。
肝臟是機體主要的代謝器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突變會改變代謝，以滿足不受抑制的細胞增殖和腫瘤生長對營養和生長的需求。β-catenin編碼基因(CTNNB1)是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤—肝母細胞瘤和成人肝臟惡性腫瘤—肝細胞肝癌中突變頻率最高的原癌基因，腫瘤蛋白53編碼基因(TP53)則是肝癌中最常見突變的抑癌基因。本研究團隊探索了β-catenin功能獲得性突變在肝癌發生中的作用和病理機制，發現突變活化的β-catenin不僅引發肝臟腫瘤發生，而且加劇了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介導的肝癌發展。并且揭示了促進嘧啶從頭合成是β-catenin突變細胞系和肝臟的主要代謝異常。致癌β-catenin刺激AKT2轉錄，然后AKT2激活嘧啶從頭合成限速酶CAD，促進核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成軸特異抑制β-catenin突變細胞增殖和腫瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治療β-catenin突變型肝癌和其它腫瘤。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-1-I2M-018）等項目的資助。基礎醫學研究所張宏冰教授和上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心鄭亮教授為論文共同通訊作者，劉芳銘博士和蓋曉晨博士為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202157119
