2022年11月3日，中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）程濤教授和程輝研究員團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周波研究員、解放軍總醫院第五醫學中心劉兵教授合作在Cell Stem Cell《細胞-干細胞》在線發表了題為“Uncovering the emergence of HSCs in the human fetal bone marrow by single cell RNA-seq analysis”（單細胞轉錄組測序揭示第一波造血干細胞在人胚骨髓中的定植）的研究論文。在國際上率先闡明了人胚骨髓中第一波造血干細胞（hematopoietic stem cell, HSC）的定植時間點、分子特征及其與微環境細胞的相互作用，揭示了HSC在人胚骨髓中定植的機制，為未來HSC發育的研究提供寶貴的資源。該研究被選為Cell Stem Cell雜志封面故事。
本研究團隊首先利用高通量10x Genomics單細胞轉錄組測序解析了人類胚胎骨髓（10-14周）和脾臟（12-14周）造血干/祖細胞 (HSPC)及其造血微環境群體。在骨髓和脾臟中均檢測到了免疫表型和轉錄組定義的HSC/多潛能祖細胞（MPP）。然而通過免疫缺陷鼠移植實驗證實，真正具有長期多系造血重建能力的HSC直到12周才出現在骨髓中，相反，12-14周的脾臟均未檢測到功能性的HSC。為了闡明最早定植于胚胎骨髓的HSC分子特征，進一步整合多個發育階段的HSC/MPP單細胞測序數據。發現與成體骨髓中的HSC/MPP相比，胎髓HSC/MPP高表達cell-ECM互作的基因，并且在早期胚胎骨髓（10-14周）的HSC/MPP中表現更為顯著，提示該過程可能參與HSC的骨髓定植。該時期的HSC/MPP細胞周期更活躍，而中期胚胎骨髓（17-22周）的HSC/MPP則處于相對靜息狀態，并且表達和激活更多與HSC干性維持相關的轉錄因子，提示早期胚胎骨髓HSC/MPP的功能活性低于中期。
進一步，利用受配體基因互作分析揭示了aEC （arteriolar endothelial cells）和CAR細胞 （CXCL12-abundant reticular cells）是支持HSC功能的重要niche細胞。這兩類細胞高表達PTN、DLK1、IGF1、JAG1和CXCL12等多種造血支持因子。體外共培養實驗也證明CAR細胞來源的PTN可以維持HSC/MPP的功能。最后，為了進一步解析HSC為何優先定植于骨髓而非脾臟，利用受配體基因互作分析揭示胎肝來源的HSC與骨髓和脾臟來源的基質細胞、內皮細胞等微環境群體之間潛在的細胞間相互作用。發現骨髓niche細胞相比于脾臟，表達更多支持HSC遷移、維持和擴增的關鍵信號，提示人胚胎骨髓為HSC的定植提供了更優良的“土壤”。
該研究在國際上率先證實了HSC最早定植骨髓的時間點，填補了該領域的空白，剖析了人胚胎HSC和骨髓及脾臟微環境細胞的轉錄組景觀圖，預測了可能參與HSC骨髓定植的關鍵因子，為HSC發育的研究提供豐富的參考數據，同時也為臨床造血干細胞移植后歸巢提供重要啟示。
該研究獲得國家重點研發計劃（2021YFA1100900）、國家自然科學基金重點項目（81730006）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-019、2021-I2M-1-040）以及中央級公益性科研院所基本科研業務費（3332021093）等基金的支持。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）程濤教授和程輝研究員，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周波研究員以及解放軍總醫院第五醫學中心劉兵教授為共同通訊作者。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）博士生鄭昭烽、暨南大學博士生賀涵、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心博士生唐新宇、陸軍軍醫大學博士生張晗、天津醫科大學博士生茍芳琳以及天津市中心婦產科醫院楊華主任為并列第一作者。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00423-4
