2023年3月29日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）竺曉凡/張英馳團隊在Journal of Autoimmunity《自身免疫學雜志》在線發表了題為“Single-Cell Analysis Highlights a Population of Th17-polarized CD4+ Na?ve T Cells Showing IL6/JAK3/STAT3 Activation in Pediatric Severe Aplastic Anemia”（單細胞測序揭示兒童重型再生障礙性貧血Th17極化的na?ve T細胞IL6/JAK3/STAT3通路激活特征）的研究論文。該研究利用單細胞多組學技術揭示兒童重型再生障礙性貧血（SAA）發生的新機制，為開展兒童SAA的靶向治療提供理論基礎。
該研究在對9例初診SAA（Dx-SAA）、3例接受免疫抑制治療（IST）后SAA（postIST-SAA）及4例正常兒童供者（HD）來源的骨髓單個核細胞（BMMCs）利用質譜流式（CyTOF）分析后發現，與postIST-SAA及HD相比，兒童Dx-SAA呈現顯著的BMMCs比例失衡，造血干、祖細胞數目急劇下降，而免疫微環境中T細胞比例明顯上調。經蛋白表達特征分析發現，比例上調的CD4+ T細胞呈現CD45RA和CCR7表達水平增高，且NF-kB（pNFkBS529）及STAT3（pSTAT3Y705）磷酸化水平顯著激活，提示該細胞亞群極有可能為異常激活的CD4+ na?ve T細胞。
該研究完成了5例Dx-SAA和2例HD BMMCs中CD3+ T細胞單細胞轉錄組聯合單細胞TCR測序。經基因表達特征分析發現，在兒童SAA中高度激活的表達鈣調蛋白激酶IV（CAMK4）的CD4+ na?ve T細胞，呈現IL6/JAK3/STAT3信號通路激活及極具特征的Th17分化潛能。結合多因素回歸分析，2010年以來血液病醫院兒童血液病診療中心接受兔源抗胸腺細胞球蛋白（rATG）IST方案治療的231例患者中位時間為69個月的療效隨訪，發現診斷時期高水平IL-6（>=120 pg/mL）是提示兒童SAA對rATG為基礎的IST治療不敏感,三系造血恢復延遲等遠期反應不良標志的獨立危險因素。
該研究通過在單細胞水平轉錄組、免疫組和蛋白質組的多組學交互分析，對兒童SAA骨髓造血細胞及微環境進行了深入的表型分析，提出CD4+ CAMK4+ na?ve T細胞IL6/JAK3/STAT3的激活及潛在的Th17極化是SAA免疫失衡的重要分子機制之一，揭示了異常的免疫微環境在兒童SAA免疫介導的造血功能衰竭中的作用。通過大規模的臨床隊列長程的療效隨訪及多因素分析驗證，為后續研究針對兒童SAA患者的免疫抑制聯合靶向治療的干預策略提供新思路。
該研究獲得科技部重點研發計劃（22019YFA0110803、22021YFA1101603）、國家自然科學基金（81870131、82270189）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2022-I2M-JB-015、2021-1-I2M-1–040）的支持。血液病醫院竺曉凡主任醫師和張英馳研究員為通訊作者，血液病醫院章婧嫽主治醫師、劉天峰主治醫師、段永娟主管技師和諾禾致源常燕霞為第一作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841123000355?dgcid=coauthor
