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2021年2月24日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所“天然藥物活性物質(zhì)與功能”國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蔣建東研究員/王琰研究員、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士為共同通訊作者在國際著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表了“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinsons’ disease by regulating gut microbiota”論文，首次闡明了小檗堿（BBR）通過腸道菌增加腦中多巴/多巴胺水平而改善帕金森氏病。

多巴胺主要在腦神經(jīng)元細(xì)胞中合成。該論文發(fā)現(xiàn)了腸道菌中存在苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺的合成通路，而口服BBR可能通過二氫小檗堿（腸菌硝基還原酶產(chǎn)生的還原型BBR）提供氫原子并促進(jìn)二氫生物蝶呤（BH₂）轉(zhuǎn)化成四氫生物蝶呤（BH₄）；增加的BH₄增強(qiáng)了酪氨酸羥化酶（TH）活性，從而加速腸道細(xì)菌產(chǎn)生左旋多巴。腸道菌產(chǎn)生的左旋多巴通過循環(huán)進(jìn)入大腦，并轉(zhuǎn)化為多巴胺。

為了驗(yàn)證BBR可能激活了“腸-腦”通路，糞腸球菌/屎腸球菌分別被移植到了帕金森氏?。≒D）小鼠。這兩種細(xì)菌顯著增加了小鼠腦中多巴胺，并改善了PD癥狀；而BBR與細(xì)菌合用比單獨(dú)使用細(xì)菌顯示更好的治療效果。此外，采用2,4,6-三甲基吡喃四氟硼酸銨（TMP-TFB）衍生化的多巴胺MALDI-MS質(zhì)譜成像方法測(cè)定了口服腸球菌的小鼠腦中紋狀體多巴胺水平升高，而BBR增強(qiáng)了腦多巴胺的成像強(qiáng)度。這些結(jié)果表明，BBR是腸球菌中TH的激動(dòng)劑，并可能導(dǎo)致腸道中左旋多巴的產(chǎn)生。28例高脂血癥患者的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，口服BBR可通過腸道細(xì)菌增加血和糞便中左旋多巴。因此，BBR可能通過維生素樣作用上調(diào)腸道菌中左旋多巴的生物合成，從而改善大腦功能。機(jī)制如下圖所示。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（No.2016-I2M-3-011），NSFC（No.81573493）和北京市藥物代謝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助了該研究。王琰（通訊作者之一)和吉林大學(xué)第一醫(yī)院佟倩教授、藥物所馬殊榮（2016級(jí)直博生）和趙朕雄（2015級(jí)博士已畢業(yè)）共同擔(dān)任第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00456-5