2021年3月22日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授團隊在Nature Immunology發表了“IL-2 regulates tumor-reactiveCD8+T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的論文。研究報道了IL-2 通過調控色氨酸羥化酶1（TPH1）催化色氨酸生成5-羥基色氨酸（5-HTP），5-HTP活化芳香烴受體（AhR）從而促進CD8+ T細胞耗竭。
目前在臨床上免疫檢查點（如PD-1、CTLA-4等）中和抗體治療或嵌合抗原修飾T細胞（CAR-T）免疫治療上取得了非凡的成功。相較于傳統的放化療，這些新型免疫治療在患者反應率及治療效果上都有較大的提升。然而，大多數接受治療的患者甚至那些最初表現出良好治療效果的患者，仍會出現復發，盡管這些患者的腫瘤部位存在有可識別腫瘤抗原的殺傷性CD8+ T細胞。事實上，在腫瘤組織中，浸潤性的CD8+ T細胞在長期與腫瘤細胞的相互作用下，其殺傷能力受到了損害，失去了對腫瘤的免疫反應性，并逐步進入了耗竭狀態。目前關于在腫瘤環境中CD8+ T細胞是如何進入耗竭狀態的研究甚少，盡管有研究表明在持續感染或癌癥中TOX、XBP1等是導致CD8+ T細胞耗竭的調控因子，但其是否存在其他關鍵性的重要轉錄因子尚不清楚。更為重要的是，在腫瘤微環境中是否存在調控因素驅動CD8+ T細胞耗竭并通過何種機制促使CD8+ T細胞進入耗竭狀態是至為關鍵的科學問題。
本研究著重探討了在腫瘤微環境中IL-2促進了腫瘤特異性CD8+ T細胞耗竭，并揭示了IL-2通過STAT5-TPH1-5HTP-AhR該條信號通路進行精細調控。IL-2通過STAT5信號啟動色氨酸羥化酶1（TPH1）的表達，TPH1催化色氨酸生成5-羥基色氨酸，后者結合并激活芳香烴受體（AhR）, 活化的AhR入核直接上調了抑制性受體PD-1、LAG3、TIM3、CD39的表達，導致CD8+ T細胞耗竭。同時，研究團隊發現，介導CD8+ T細胞耗竭的IL-2來源于同腫瘤微環境中的CD4+ T細胞，且IL-2通過抑制CD8+ T細胞中AhR的泛素化而穩定其蛋白表達。通過干預IL-2-STAT5-TPH1-AhR該條信號通路，可以阻止腫瘤浸潤性的CD8+ T細胞耗竭，從而達到更好的控制腫瘤的效果。這種耗竭機制的闡明，不僅顯示了機體免疫系統的復雜性與陰陽兩面性，而且為臨床IL-2治療腫瘤的精準化、個體化提供了理論依據。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-007）等項目的資助。基礎醫學研究所黃波教授為論文通訊作者，劉玉英副研究員（基礎醫學研究所）、周楠楠博士生（基礎醫學研究所）、周力博士生（基礎醫學研究所）、王靖教授（中國醫學科學院腫瘤醫院）為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-00850-9
