2022年5月19日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張磊主任、楊仁池主任與華東理工大學肖嘯教授團隊合作開展的亞洲首個肝臟靶向腺相關病毒（AAV）血友病B基因治療（clinicaltrial.gov:NCT041353000）的研究成果——“Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated viral vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial”，以FAST-TRACK Article（Original Research）發表于The Lancet Haematology。該研究證實肝臟靶向AAV載體在中國血友病B基因患者中治療的安全性和有效性，使治愈“不可治愈的”血友病B從一種希望成為現實。
血友病作為一種遺傳性出血性疾病，由于基因突變導致患者體內凝血因子VIII活性（FVIII:C，血友病A）或因子IX活性（FIX:C，血友病B）顯著降低，而產生終生自發出血傾向，關節肌肉反復出血最終導致患者終生殘疾。血友病的臨床標準治療為凝血因子替代治療，需終生治療，給家庭與社會帶來沉重的經濟負擔。因此，如何治愈該疾病是世界科學家不懈追求的目標。目前，基因治療成為治愈血友病的最前沿新技術。
本研究團隊歷時2年以上，共納入10例重型/中重型血友病B（FIX:C<2%）患者，一次靜脈注射攜帶有凝血因子IX高活性突變體（FIX Padua）基因的AAV載體，完成中位58（IQR:50-117）周隨訪，載體衍生FIX:C凝血因子達到平均36.93±20.49IU/dl（圖1），其中4例患者FIX:C達到或高于50IU/dl，8例患者高于20IU/dl。前3例患者分別完成了117周、104周和98周隨訪，FIX:C分別為30.5、31.8和38.5 IU/dl。與國際同類研究相比，本研究中的血友病B基因治療藥物（BBM-H901）起效迅速，載體衍生FIX: C在基因治療后24h內即可表達，在48h時可達16.27±5.17IU/dl，在一周時為57.12 ± 20.18 IU/dl（均值±SD）（圖2），并在中位5（IQR:1,6）周時達到FIX:C最高值64.05 ±22.53 IU/dl（均值±SD）。
圖1：載體衍生FIX:C水平
圖2：基因治療后一周內FIX:C水平變化
FIX:C的提高也帶來了顯著臨床獲益，患者基因治療前后中位年化出血率（ABR）分別為12 (IQR:7, 41.25)及0 (IQR:0, 0) (p=0.0092)；基因治療前后中位靶關節數分別為1.5 (IQR:0.75, 2.25)及0(IQR:0,0) (p=0.0031)；基因治療前后中位FIX藥物輸注次數分別為53.5 (IQR:37.75, 74)及0 (IQR:0, 0) (p<0.0001)（圖3）。
圖3：基因治療前后患者靶關節數、年化出血率及因子IX輸注次數
該研究也展現了基因治療載體BBM-H901的安全性，整個隨訪過程中無3-4級不良事件（AE）發生。載體相關AE中，1例患者在治療后的發熱可能與載體相關，另1例患者在治療后發生無癥狀的轉氨酶增高，并伴隨FIX:C降低，該患者末次訪視FIX:C穩定在11.8IU/dl。同時，研究發現，ALT/AST曲線下面積與療效相關。單細胞測序發現療效欠佳組患者中細胞免疫水平顯著增高，而本研究創新性地采用預防性糖皮質激素治療，可以明顯下調細胞毒T細胞比例，促進調節性T細胞（Treg）的活化，顯著抑制抗原遞呈細胞的功能。
綜上，該研究作為亞洲首個利用肝臟靶向AAV載體治療血友病B的臨床研究，證實了該基因治療載體在中國患者中的安全性和有效性，其能夠實現對血友病B的長期有效治療，并顯著緩解相關并發癥的發生。首次將載體輸注前預防性應用糖皮質激素納入基因治療研究，在證實該治療策略安全性和可靠性的同時，也顯著提高基因治療的安全性，降低了因藥物引起免疫反應的發生，增加了患者的獲益。該研究成果作為我國第一項血友病基因治療藥物臨床研究成果，將為今后系統給藥基因治療藥物臨床應用提供可靠的基礎和理論支持，對于推動我國基因治療藥物研發和臨床轉化具有重要的指導意義。
本研究獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-003,2021-I2M-1-040）、國家重點研發計劃（2019YFA0110802）、國家自然科學基金（81970121）、天津市自然科學基金（19JCZDJC33000）、中央級公益性科研院所基本科研業務費（2019XK320075,2020-PT310-011）等基金的支持。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張磊主任、楊仁池主任和華東理工大學肖嘯教授為共同通訊作者，薛峰主任醫師、李慧媛副研究員、劉葳副主任醫師及華東理工大學吳俠副教授為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00113-2/fulltext
