2022年6月10日，病原生物學(xué)研究所崔勝團(tuán)隊(duì)和帝國理工大學(xué)的David Mann團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Acta Pharmaceutica Sinica B在線發(fā)表了題為“Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease”的研究論文，開發(fā)針對EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro雙靶點(diǎn)的共價(jià)抑制劑，并揭示其抑制機(jī)制。
突如其來的新冠疫情對全球經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生帶來前所未有的挑戰(zhàn)。許多病毒的復(fù)制依賴自身編碼的蛋白酶，因此，研發(fā)蛋白酶抑制劑是抗病毒藥物設(shè)計(jì)的重要策略。
本研究基于EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro的結(jié)構(gòu)和活性中心的相似性，對兩種蛋白酶進(jìn)行了基于片段的篩選，獲得了可以同時(shí)靶向 EV71 3Cpro 和 SARS-CoV-2 Mpro 兩種蛋白酶的丙烯酰胺片段，其通過與蛋白酶活性中心的催化半胱氨酸相互作用，形成共價(jià)鍵從而抑制蛋白酶的活性，更有價(jià)值的是，通過SARS-CoV-2 Mpro 與片段在溶液中形成復(fù)合物的研究，片段5可以通過破壞SARS-CoV-2 Mpro 的活性二聚體構(gòu)型而發(fā)揮其抑制作用。為了進(jìn)一步揭示化合物片段作用靶點(diǎn)和機(jī)制，本研究團(tuán)隊(duì)解析了化合物2和5與SARS-CoV-2 Mpro復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。本研究有助于進(jìn)一步基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行片段優(yōu)化，并獲得抑制效果更好的針對SARS-CoV-2 Mpro 靶點(diǎn)的新穎骨架分子。這些化合物區(qū)別于目前已經(jīng)上市的蛋白酶抑制劑，助力抗病毒新藥研發(fā)。
圖. 化合物5通過改變SARS-CoV-2 Mpro 的聚集狀態(tài)而發(fā)揮抑制作用
本研究獲得了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-037）和國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)（2016YFD0500300）等項(xiàng)目的資助。病原生物學(xué)研究所崔勝研究員和帝國理工大學(xué)David Mann為本文通訊作者；崔勝課題組主管技師秦博，帝國理工大學(xué)Gregory Craven和崔勝課題組博士研究生侯彭姣為本文的共同第一作者。
原文鏈接：Qin B, Craven GB, Hou P, Chesti J, Lu X, Child ES, Morgan RML, Niu W, Zhao L, Armstrong A, Mann DJ, Cui S, Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease, Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.002.
