2021年3月24日，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所、藥物研究所等合作單位在Science Translational Medicine封面發表了“Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability”的論文。研究報道了FGD5（Rho鳥苷酸交換因子家族成員，Faciogenital Dysplasia 5）通過加強EGFR(表皮生長因子受體，Epidermal growth factor receptor)的蛋白穩定性維持基底樣乳腺癌（Basal like breast cancer, BLBC）的干細胞樣性狀，從而促進BLBC的發病、疾病進展和治療抵抗。
大多數基底樣乳腺癌（BLBC）是三陰性乳腺癌(TNBC)，而TNBC由于復發率高且缺乏針對性治療方法，預后較其他乳腺癌亞型差。之前的研究表明，EGFR信號通路在TNBC細胞中異常活化，雖然敲除EGFR能抑制TNBC細胞生長及其侵襲特性，但EGFR靶向抑制劑（吉非替尼、拉帕替尼）在TNBC患者中的臨床治療效果并不理想；而EGFR的表達上調與其基因拷貝數增加無直接關聯，提示EGFR的高表達可能與其蛋白降解調節異常相關，因此探究EGFR的穩定性調控機制具有較好的研究前景和重要的研究意義。早期研究表明，FGD5可能是乳腺癌新的預后指標，提示其可能與乳腺癌發病及進展存在密切聯系。
我們的研究團隊發現FGD5在BLBC組織樣本中高表達，且與其不良預后呈正相關。敲除FGD5可抑制BLBC細胞的干細胞樣性狀、侵襲能力及增殖活性，同時增加化療藥物的敏感性。使用三轉基因小鼠模型（Fgd5K14;loxpWnt），進一步發現乳腺上皮特異性敲除Fgd5降低BLBC小鼠模型腫瘤發生率，延長該模型小鼠生存周期（圖1），且降低乳腺上皮干細胞的數量和功能。以上結果表明FGD5通過維持腫瘤起始細胞（TICs）的數量以及成瘤能力從而參與BLBC發病和疾病進程。基于以上研究，我們的團隊進一步發現BLBC中高表達的FGD5通過與EGFR相互作用并抑制EGFR的泛素化降解，從而促進BLBC細胞增殖活性、侵襲能力和自我更新能力。
之后我們的研究團隊篩選到一種可以破壞FGD5-EGFR相互作用的先導物多肽PER3。在動物實驗中，先導物多肽PER3顯示出比常規化療更好地抑制BLBC疾病進展的藥效活性。本項研究顯示，先導物通過阻斷FGD5與EGFR相互作用來降低EGFR的蛋白穩定性，具有較好的抑制BLBC發生和發展的成藥前景。
圖1. A model of the mechanism of FGD5 in BLBC cells with or without FGD5 deletion.
本項研究不但首次證明FGD5是維持腫瘤起始細胞活性的關鍵分子，提示其可以作為BLBC亞型乳腺癌的潛在治療靶點；而且提示進一步研發靶向阻斷FGD5與EGFR二者相互作用的先導物多肽可以為基底樣乳腺癌（BLBC）的治療提供新策略。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-007;2016-I2M-1-011;2016-I2M-3-008）等項目的資助。中國醫學科學院胡卓偉研究員、李珂副研究員和花芳研究員為論文共同通訊作者，李珂副研究員、博士研究生張婷婷和碩士研究生趙晨曦為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914
