2022年6月13日，中國醫學科學院基礎醫學研究所宋偉團隊與中國醫學科學院腫瘤醫院趙宏團隊合作在國際著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發表了題為“RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy”的研究論文，揭示了E3連接酶環指蛋白138（RING finger protein138,RNF138）在結直腸癌炎癌轉化及進展過程中的分子機制、抑癌功能以及腫瘤治療中的轉化應用前景。
結直腸癌是全球范圍內癌癥相關死亡的第三大原因，往往源于持續的炎癥反應。本研究通過結直腸癌臨床組織芯片分析，發現RNF138與核轉錄因子κB（Nuclear factor-kappa B,NF-κB）亞基p65的活化（p-p65）成負相關性，且約占總病例數34.8%的RNF138（低）及p-p65（高）患者的無疾病生存率和總生存期均顯著低于其余三組患者。抑制劑篩選研究發現，NF-κB抑制劑SC75741可明顯抑制RNF138（低）及p-p65（高）的病人來源異種移植（Patient derived xenograft, PDX）模型中腫瘤的生長。
圖1 RNF138低表達與NF-κB持續活化的病人來源異種移植（PDX）模型，SC75741可明顯抑制腫瘤生長
功能機制方面，本研究利用RNF138敲除小鼠建立了慢性腸炎、炎性腸癌和腸癌類器官模型，發現RNF138在抑制腸炎-腸癌轉化中起著關鍵調控作用。轉錄組測序分析發現NF-κB信號通路在這一過程中發揮關鍵作用。通過多種分子生物學實驗，發現RNF138主要通過其泛素互作基序(ubiquitin interacting motif, UIM)結構域結合核轉錄因子κB誘導激酶和IκB 激酶β結合蛋白(NF-κB-inducing kinase-and IκB kinase-β-binding protein, NIBP),抑制其核質穿梭從而負調控NF-κB信號活性。上述結果揭示了RNF138通過NIBP對NF-κB信號的調控是非依賴于泛素連接酶活性的新機制。
綜上所述，本研究以臨床問題為切入點，從動物表型、分子機制和臨床轉化等多個層面系統地闡明了RNF138對結直腸腫瘤發生和發展的調控機制及治療應用，揭示了該蛋白通過E3非依賴方式促進NIBP胞核-胞漿轉運調控NF-κB通路的新機制，并為靶向RNF138低表達型CRC患者的干預和治療提供了新策略。
圖2 本研究示意圖
本研究獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2017-I2M-4-002,2021-I2M-1-019,2021-I2M-1-014,2021-I2M-1-066）和國家自然科學基金（81672472，81972311,81672461）等項目的支持。基礎醫學研究所路亞嵐和黃容博士、腫瘤醫院應建明主任醫師和李星辰博士為論文共同第一作者。腫瘤醫院趙宏主任醫師、基礎醫學研究所宋偉研究員和劉長征研究員為該論文共同通訊作者。
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https://doi.org/10.1038/s41392-022-00985-1
