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2022年9月21日，中國醫學科學院藥物研究所李平平課題組在Nature Metabolism《自然代謝》期刊發表題為“Insulin induces insulin receptor degradation in the liver through EphB4”（胰島素通過EphB4誘導肝細胞胰島素受體降解）的研究論文，發現受體酪氨酸激酶成員EphB4介導胰島素誘發的胰島素抵抗，同時明確EphB4作為治療2型糖尿病新藥靶的可行性。

糖尿病患病率逐年增高，已成為繼心血管疾病、腫瘤之后另一個嚴重危害人類健康的慢性非傳染性疾病。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征，胰島素抵抗形成過程中會代償性增加血胰島素水平，出現高胰島素血癥。長時間的配體濃度增加通常會引起受體脫敏。動物和臨床研究表明高胰島素進一步加劇胰島素抵抗的進程，促進2型糖尿病的進展。然而，胰島素對胰島素抵抗作用的分子機制尚不清楚。

本研究團隊首次發現EphB4能夠直接與胰島素受體（InsR）形成相互作用；生理和病理濃度的胰島素均增加EphB4與InsR 的相互作用；在肝細胞中，EphB4 通過其Ap2 結合位點進而介導胰島素受體內吞并經溶酶體途徑降解；在小鼠肝組織中，敲除EphB4能夠有效改善飲食誘導或遺傳因素導致的肥胖小鼠模型的胰島素抵抗狀態；在糖尿病模型 db/db小鼠中，慢病毒shRNA敲低EphB4或給予EphB4抑制劑均明顯增強動物的胰島素敏感性，改善肥胖小鼠的葡萄糖穩態。本研究揭示了胰島素促進胰島素受體降解這一生物學過程的新機制，亦為胰島素抵抗和2型糖尿病的治療提供潛在新藥靶。

本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-016, 2016-I2M-1-011）、北京市教委、科技部和國家自然基金委等基金資助。李平平課題組助理研究員柳星峰博士為該論文第一作者，李平平研究員為通訊作者。

論文鏈接： https://doi.org/10.1038/s42255-022-00634-5